İyon Kanal Blokeri Antiaritmik Ajanların (Eleclazine, GS-967) Üçlü Negatif Meme Kanseri Hücrelerindeki Nav1.5 Voltaj Kapılı Sodyum Kanallarına Etkisi: Antimetastatik Potansiyel

Abstract

Meme kanseri dünyada ve ülkemizde en yaygın görülen kanserden biridir ve dünya çapındaki tüm yeni kanser vakalarının %12,5'ini oluşturmaktadır. Kişiler çoğunlukla metastaz nedeniyle kaybedilmektedir. Dolayısıyla metastazın azaltılması, kanser hastalarının hem hayatta kalma süresini hem de yaşam kalitesini önemli derecede artırabilecektir. Yapılan çalışmalar iyon biri de hücre membranında bulunan, asıl görevi kalp ve nöron gibi uyarılabilen hücrelerin aksiyon potansiyelinin oluşmasında rol oynayan voltaj kapılı sodyum kanalları (VGSC) dır. Yüksek metastatik meme kanseri hücrelerindeki VGSC ekspresyonunun, düşük metastatik meme kanseri hücrelerindekine kıyasla arttığı tespit edilmiştir. VGSC'lerin alt birimlerinden olan Nav 1.5'in artan ekspresyonunun, özellikle meme kanserinde hastalığın ilerlemesi ve metastaz oluşumu ile ilişkili olduğu konusunda çalışmalar bulunmaktadır. Long QT sendromu, atriyal fibrilasyon gibi kalp hastalıkları ile bazı nörolojik hastalıkların tedavilerinde VGSC'leri bloke etme mekanizmasına sahip ilaç grupları bulunmaktadır. Antiaritmikler ve antiepileptikler asıl kullanım amaçları dışında yüksek VGSC ekspresyonu gösteren kanser hücrelerinin invazivliğini inhibe ettiği birçok araştırmada raporlanmıştır. Yeni anti-aritmik ilaç adayı, VGSC inhibitörü Eleclazine (ELE) ve GS-967'nin anti-aritmik lidokain ve ranolazine'den çok daha etkili Na+ kanal blokeri olduğu kalp hücreleri ile yapılan çalışmalarla belirlenmiştir. VGSC'lerin meme kanseri hücreleri üzerindeki metastatik potansiyelinin artmasına katkı sağladığı bilindiğinden yeni nesil antiaritmik ajanlar ELE ve GS-967'nin farklı metastatik özeliklere sahip MDA-MB-231 ve MCF-7 hücrelerinin metastatik potansiyeli üzerindeki etkilerinin normoksi ve hipoksi ortamlarında araştırılması amaçlanmıştır. Ajanların yüksek metastatik MDA-MB-231 ve düşük metastatik MCF-7 meme kanseri hücre hatlarının normoksi ve hipoksi şartlarında hücre proliferasyonuna etkileri MTT yöntemi ile, metastatik aktiviteye olan etkileri; hücrenin motilitesi yara açma, invazyonu ise, Boyden Chamber deneyi ile değerlendirilmiştir. Ajanların Nav1.5 protein miktarına etkisi immünoblotlama, Nav1.5 ekspresyonuna etkisi ise qRT-PCR ile gerçekleştirilmiştir. Çalışmada hücre proliferasyonunu etkilemeyen ELE (0,5 µM ve 1 µM) ve GS-967 (0,05 µM ve 0,1 µM) konsantrasyonlarının yüksek metastatik MDA-MB-231 hücrelerinde, düşük metastatik MCF-7 hücrelerine göre, hücre motilite ve invazyonu üzerinde inhibe edici etkiye sahip olduğunu ortaya koymuştur. Nav 1.5 VGSC'yi inhibe ederek gösterdiği bu etkinin normoksi koşullarına oranla, hipokside daha fazla olduğu moleküler olarak da belirlenmiştir. Sonuç olarak, VGSC blokeri olan antiaritmik ELE ve GS-967'nin yüksek metastatik MDA-MB-231 ile düşük metastatik MCF-7 meme kanseri hücreleri üzerinde Nav 1.5 VGSC yi hedef alan ve metastatik potansiyelin ilk kez değerlendirildiği bu çalışmada; (1) ELE ve GS-967'nin diğer antiaritmiklere göre, Nav1.5 VGSC'yi daha düşük dozlarda bloke ettiği (2) bu blokasyonun normoksiye oranla hipoksi koşullarında daha etkili olduğu (3) GS-967'nin Nav 1.5'i daha düşük konsantrasyonlarda bloke ettiği (4) hatta GS-967'nin bu etkisinin TTX'e yakın olduğunu ortaya koymuştur.