STAT5 İfadesi Arttırılan Renal Hücreli Karsinomada Çinko Oksit Nanopartiküllerinin Yağ Asit Metabolizması İle İlişkili Hücre Ölüm Yolaklarına Etkisinin Araştırılması

Abstract

Böbrek kanserinin en yaygın ve ölümcül tipi olan renal hücreli karsinoma (RCC) sıklıkla metastatik durumda tespit edilmekte ve mevcut terapötiklere karşı direnç geliştirerek sağkalım oranını azaltmaktadır. Bir transkripsiyon faktörü olan STAT5 ifadelerindeki artışın farklı kanser dokularında apoptozun inhibisyonuna neden olduğu, proliferasyonu, migrasyonu ve invazyonu arttırarak hücre sağkalımıyla birlikte tümör büyümesini teşvik ettiği ve kanser hücrelerinde ilaç direnci gelişimini indüklediği bilinmektedir. Çeşitli sinyal yolaklarının aktivasyonu yoluyla kanser hücrelerinin günümüzde kullanılan geleneksel tedavilere karşı direnç geliştirmesi nanopartiküller gibi yeni nesil tedavi yöntemlerinin araştırılmasını gerektirmektedir. Bununla birlikte günümüzde nanopartikül araştırmaları sıklıkla kanser hücrelerine seçici toksisite gösterecek ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesine odaklanmıştır. İlaç taşıyıcı sistemlerde avantajlı yapısı sebebiyle yer alan, metal oksit nanopartiküller arasında en düşük sitotoksisiteye sahip ve günümüzde kozmetik sektöründe de sıklıkla kullanılan biyouyumluluğu yüksek, anti-enflamatuar, antimikrobiyal, anti-karsinojen, yara iyileşmesi gibi çoklu düzenleyici fonksiyonlar sergileyebilen çinko oksit nanopartikülleri (ZnO NP) kanser tedavisinde umut vadetmektedir. Bu nedenle bu tez çalışmasında, aktivasyonu kanser hücrelerinde sağkalımı teşvik eden STAT5'in ifadesi RCC hücre hatlarında arttırılarak (STAT5+) daha agresif karakterdeki stabil hücre hatları oluşturulmuş ve çeşitli kanser tiplerinde anti-kanser etki gösteren ZnO NP'nin RCC hücrelerine etkisi hücre canlılığı, proliferasyonu ve koloni oluşturma potansiyelleri açısından incelenmiştir. STAT5 ifadesindeki artış RCC hücrelerinde ZnO NP'ye karşı direnç geliştirilmesine neden olmuştur. Çeşitli sinyal yolaklarının aktivasyonlarının yanı sıra, RCC gelişiminin sebepleri incelendiğinde birincil faktör obeziteye bağlı olarak yağ asit metabolizmasının disregülasyonudur. Bu nedenle tez çalışmasında STAT5 ifadesindeki artışın ve ZnO NP'nin RCC hücrelerine etkisi yağ asit metabolizması aracılı olarak incelenmiştir. Ayrıca normal ve STAT5+ RCC hücrelerinde ZnO NP uygulamalarıyla birlikte, yağ asit metabolizmasının önemli bir regülatörü olan miR-33a'nın etkileri analiz edilmiştir. ZnO NP ve miR-33a uygulamaları RCC hücrelerinde değişken etkiler yaratırken STAT5 ifadesindeki artış yağ asit metabolizmasıyla ilişkili proteinlerin ifadelerini ve hücre içi nötral lipit damlacıkları birikimini teşvik etmiştir. RCC hücrelerinde ROS'un artmasını indükleyerek seçici sitotoksisite nedeniyle ZnO NP'nin özellikle otofaji aracılı olmak üzere hücre ölümüne neden olduğu gösterilmiştir. ZnO NP'nin kanser hücrelerini seçici olarak hedefleyebileceğini ve ölümünü indükleyebileceği gösteren sonuçlar, ZnO NP nin umut verici bir antikanser ajanı olacağını göstermektedir.