Abemasiklib'in Akciğer Kanseri Hücreleri Üzerine Terapötik Etkinliğinde Endoplazmik Retikulum Stres Rolünün Araştırılması

Abstract

Akciğer kanseri, kanserin sebep olduğu ölüm nedenleri arasında kanser türleri arasında ilk sırada yer almaktadır. Akciğer kanseri gittikçe artan görülme sıklığı ve tedavinin sağlanma oranlarındaki dünya çapındaki düşük düzeylerdeki seyri moleküler mekanizmasının aydınlatılmasına ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi gerektiğini göstermektedir. Bu kapsamda hücre döngüsünde kritik rol oynayan CDK 4/6 proteinlerinin ve blokajlarını sağlayan inhibitörlerin rolü değerlendirilmek istenmiştir. Düşük dozda dahi efektif rol oynayan abemasiklib antineoplastik aktivitesi CDK4 ve CDK6'nın ATP-bağlama alanının yarışçıl bir inhibitörü olarak hareket etmesidir. Ayrıca CDK4'e karşı afinitesi CDK6'ya göre 14 kat daha güçlü olduğu gösterilmiştir. Abemasiklib diğer CDK 4/6 inhibitörlerinden olan palbosiklib ve ribosiklib ile kıyaslandığında CDK4-siklin D1 kompleksi için yüksek seçicilik göstermektedir. Abemasiklib fonksiyonel grubu sayesinde, palbosiklib ve ribosiklibe kıyasla CDK4/6 ATP yarıkta daha iyi bir tamamlayıcı etki göstermektedir. Abemasiklibin bu kapsamdaki hücresel düzeydeki rolü aydınlatılmak istenmiştir. Bu sebeple yağ metabolizması, otofajik süreç ve daha önce araştırılmamış olan endoplazmik retikulum stresi üzerindeki etkisine odaklanılmıştır. Aynı zamanda PI3K/akt/mTOR yolağı üzerindeki rolü de araştırılmıştır. Akciğer kanserinde abemasiklibin rolü irdelenmek üzere in vitro analizler gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla akciğer kanseri hücre hattı olan A549 ve bronşiyal epitel hücre hattı olan Beas-2B hücreleri kullanılmıştır. Akciğer kanseri hücrelerine abemasiklib uygulaması hücresel düzeyde proliferasyona ket vurmaktadır. Aynı zamanda enerji metabolizmasında kritik rol oynayan AMPK protein ifadesinde ki azalmada abemasiklibin enerji metabolizmasını engelleyici yönde ilerlediğini göstermektedir. Gerçekleştirilen floresans boyalar ile de AMPK yolağı üzerindeki etkisi desteklenmektedir. İn vitro analizler sonucu akciğer kanseri hücre hatlarında abemasiklib uygulaması endoplazmik retikulum stresine neden olarak apoptotik sürecin desteklendiği ve hücresel düzeyde anti-tümöral aktivite gösterdiği sonucu ortaya çıkarılmıştır.