Metforminin MDA-MB-231 Üçlü Negatif Meme Kanseri Hücrelerindeki Apoptoz ve Otofaji Üzerindeki Etkisinin Gösterilmesi

Abstract

Meme kanseri dünyada ve ülkemizde kadınlarda en sık görülen kanser türleri arasında ilk sırada yer almaktadır. Menopoz yaşı, obezite, tip 2 diyabet, kişisel kanser öyküsü, ailesel kanser öyküsü, BRCA1-2 mutasyonları gibi risk faktörleri ile sigara ve alkol kullanımı gibi çevresel faktörler meme kanseri gelişiminde rol oynamaktadır. 2018 Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verilerine göre her altı ölümden birinin nedeni kanser olup, meme kanseri kadınlarda ilk sırada yer almaktadır. Metformin, tip 2 diyabetli hastalarda birinci basamak tedavi olarak uygulanan biguanid sınıfı bir antidiyabetik ilaçtır. Metformin insülin metabolizmasını düzenlediği gibi kilo kontrolünü de sağlar ve ayrıca insülin direnci tedavisinde kullanılır. Çalışmalar, metforminin çeşitli kanser türlerinde tümörijenezi baskılayıcı ve antiproliferatif etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Kanser hücrelerinde sinyal iletimi, serin/tirozin kinaz gibi sitoplazmik kinazların reseptör tirozin kinazlarının (RTK) aktivasyonu yoluyla gerçekleşir. PI3K/Akt/mTOR sinyal yolu, hücre büyümesi, otofaji, apoptoz ve lipid metabolizması gibi önemli hücresel olaylarda yer alır. Otofajinin pozitif düzenleyicisi olan AMPK, Akt/mTOR yolunu baskılar ve otofajiyi indükler. Hippo sinyal yolu, hücre çoğalmasını ve apoptozu düzenler, organ boyutunu düzenler ve doku stabilitesini korur. Hippo sinyal yolundaki bozukluklar, meme kanseri hücrelerini metastaz yapmaya teşvik eder. Literatürdeki bilgiler doğrultusunda bu tez çalışmasının amacı, metformin tedavisinin meme kanseri hücrelerinde ilaç uygulama dozlarına bağlı olarak apoptoz ve otofaji üzerine Hippo sinyal yolu aktivitesi üzerindeki etkilerini ortaya koymaktır. Hücre canlılık testi, florasan boyama, immünoblotlama deneyleri gerçekleştirilerek, metformin tedavisinin hippo sinyal yolu aktivitesini arttırarak apoptoz ve otofojinin indüklenmesini sağladığı gösterilmiştir.