Gemsitabine Dirençli Pankreas Kanseri Üç Boyutlu Hücre Modellerinde Wnt Sinyal Yolağını Hedefleyen miRNa Profillerinin İncelenmesi

Abstract

Pankreas kanseri (PK), agresif ve mortalitesi yüksek malign tümörlerden biridir. Tüm kanser ölümlerinin %7'sini oluşturan ve %8,5'lik düşük bir genel sağkalım oranıyla en ölümcül kanser türlerinden biridir. Çoğu hasta tanısı geç evrede konulduğundan kemoterapi birincil tedavi seçeneğidir ancak kemorezistans önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Gemsitabin tedavide hasta sağkalım oranını 4-5 kat daha fazla arttırmasına rağmen tedaviden sonraki haftalar içinde başlangıçta duyarlı olan tümörlerin gemsitabin kemo-direnci geliştirdiği görülmüştür. PK'de bu kemo-dirençte rol oynayan Wnt/𝛽-katenin, Hippo, PI3K/Akt/mTOR, EMT süreci gibi birkaç sinyal yolu tanımlanmıştır. Önceki çalışmalarla bazı miRNA'ların bu genetik değişikliklerde rol oynadığı gösterilmiştir. Bu çalışmada, PK tedavi sürecinde tedaviyi olumsuz etkileyen ve ilaca direnç mekanizmasının 3 Boyutlu hücre profillerinde miRNA'ların rolünün incelenmesi amaçlanmıştır. Belirlenen miRNA'lar tümörigenez, migrasyon ve invazyonda rol alan Wnt yolağını hedefleyen miRNA'lardır. miR-150'nin ekspresyon analizleri pankreas duktal karsinomunun önemli bir baskılayıcısı olduğu ve miR-150'nin düşük ekspresyonuna sahip hastaların ölüm oranlarının yüksek miR-150 ekspresyonuna sahip olanlara göre anlamlı ölçüde yüksek olduğu gösterilmiştir. Buna göre 3B ve 2B kültürlerde Wnt ve/veya kemorezistans ile ilişkili sinyallerinin baskılanması için miRNA fonksiyonunu taklit edebilen sentetik miRNA (mimik) kullanımı amaçlanmıştır. Mimik miR-150 transfeksiyonları sonrası oluşturulan kültürlerin gemsitabine karşı direnç mekanizmalarını ve hedef sinyal yolaklarının aktivasyonunu baskıladığı görülmüştür. GEM direncinin üstesinden gelebilmek için mimik miR-150 ifadesinin kullanılabileceğine yönelik umut veren potansiyel terapi kombinasyonlarını tahmin etme ve hastalığın teşhisinde biyo-belirteç olarak kullanılabilecek öncül sonuçlar elde edilmiştir.