Potansiyel GSK3 inhibitörü epibrassinolid'in sinir hücre modellerinde etkilerinin araştırılması

Abstract

Epibrassinolid (EBR), bitki büyüme düzenleyicileri olan brassinostreroidlerinlerin biyolojik olarak aktif bir üyesi olup, son yıllarda tümör oluşturmayan hücrelere etki etmeksizin, farklı kanser hücrelerinde apoptozu tetikleyen bir madde olarak belirlenmiştir. Bir serin/treonin protein kinaz olan glikojen sentaz kinaz 3β (GSK3β) ilk olarak glikojen metabolizmasının ve insulin sinyal mekanizmasının önemli bir elemanı olarak tanımlanmış olsa da son yıllarda hücre bölünmesi, farklılaşması, adhezyon gibi birçok hücresel olayı düzenleyen bir molekül olarak gösterilmektedir. GSK3β sinyal mekanizmasında meydana gelen değişimlerin Alzeheimer, inflamasyon, tip II diyabet ve kanser gibi birçok toplum sağlığını etkileyen hastalıklarla olan yakın ilişkisi, molekülün üzerindeki ilgiyi arttırmaktadır. GSK3β inhibitörlerinin patolojik bulguları azaltma yönündeki etkileri tanımlanmış olmakla beraber halen etkin bir inhibitör geliştirilememiştir. Örnek olarak, Alzheimer hastalığının patolojik bulgusu olan amiloid β (Aβ) birikimleri veya nörofibril stabilizasyonunun, GSK3β inhibitörü lityum klorür ile gerilediği bildirilmiştir. Fakat tam anlamıyla iyileşme süreci tetiklenmemiş olup, GSK3β inhibitörleri ile ilgili çalışmalar sürdürülmektedir. Nörodegenerasyonun yanısıra GSK3'ün tumor oluşumunda da önemli bir etken olduğu, hücre sağkalımını bir apoptoz indükleyici protein olan pro-apoptotik Bcl-2 ailesi üyesi Bax proteinin fosforile ederek devre dışı bıraktığı ve bu şekilde hücre sağkalımını tetiklediği bulgular arasındadır. Lösemi, glioma, pankreas ve meme kanseri gibi çeşitli kanser türlerinin gelişimde anahtar bir rol üstlendiği gösterilmiştir. Bu çalışmada, EBR uygulaması bir nöroblastoma ve aynı zamanda Alzheimer Hastalığı (AH) modeli olan SK-N-AS hücre hattında hücre canlılığında kayba, mitokondri ile ilişkili, kaspaz-bağımlı apoptozun tetiklenmesine neden olmuştur. EBR AH biyobelirteçlerinde anlatım değişikliğine yol açmazken, pGSK3β Ser9 fosforilasyonunu arttırarak, β-katenin nuklear göçne ket vurmuştur. Sonuç olarak EBR bu hücreler üzerinde apoptotik etki göstermiştir.