Browsing by Author "Mehdizadehtapeh, Leila"
Now showing 1 - 3 of 3
- Results Per Page
- Sort Options
Publication Endoplasmic Reticulum Stress and Oncomir-Associated Chemotherapeutic Drug Resistance Mechanisms in Breast Cancer Tumors(TUBITAK - The Scientific and Technological Research Council of Turkey, 2021) Mehdizadehtapeh, Leila; YERLİKAYA, PINAR OBAKANBreast cancer, as a heterogenous malign disease among the top five leading causes of cancer death worldwide, is defined as by far the most common malignancy in women. It contributes to 25% of all cancer-associated deaths after menopause. Breast cancer is categorized based on the expression levels of cell surface and intracellular steroid receptors [estrogen, progesterone receptors, and human epidermal growth factor receptor (HER2)], and the treatment approaches frequently include antiestrogen, aromatase inhibitors, and Herceptin. However, the management and prevention strategies due to adverse side effects stress the patients. The unsuccessful treatments cause to raise the drug levels, leading to excessive toxic effects on healthy cells, and the development of multidrug-resistance (MDR) in the tumor cells against chemotherapeutic agents. MDR initially causes the tumor cells to gain a metastatic character, and subsequently, the patients do not respond adequately to treatment. Endoplasmic reticulum (ER) stress is one of the most important mechanisms supporting MDR development. ER stress-mediated chemotherapeutic resistance is very common in aggressive tumors. The in vitro and in vivo experiments on breast tumors indicate that ER stress-activated protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)- activating transcription factor (ATF4) signal axis plays an important role in the survival of tumors and metastasis. Besides, ER stress-associated oncogenic microRNAs (miRNAs) induce chemoresistance in breast tumors. We aimed to have a look at the development of resistance mechanisms due to ER stress as well as the involvement of ER stress-associated miRNA regulation following the chemotherapeutic regimen in the human breast tumors. We also aimed to draw attention to potential molecular markers and therapeutic targets.Publication Epibrassinolidin kanser hücrelerinde interaksiyon partnerlerinin in silico araştırılması ve bu partnerlerle ilişkili hücre ölüm mekanizmalarının in vitro incelenmesi(İstanbul Kültür Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı, 2021) Mehdizadehtapeh, Leila; Yerlikaya, Pınar Obakan; Tok, Tuğba TaşkınKanser biyolojisinin moleküler temeli ve gelişim risk faktörlerine yönelik araştırmalar kanserin tanı ve prognozu hakkında genetik, epigenetik ve hücresel boyutlarda aydınlatıcı ilerlemeler sağlamaktadır. Bu durum geliştirilen terapötik stratejilern hedefe yönelik odaklanmasına ve kişiye özel alternatif ve etkin ajanların ortaya çıkmasına fırsat tanımaktadır. Diyet kaynaklarından ve bitkilerden elde edilen çeşitli özütler ve küçük sentetik analoglarının DNA onarımı, hücre döngüsü modülasyonu, protein katlanması ve sentezi, apoptoz, anti-inflamatuar aktiviteler gibi önemli hücresel ve moleküler mekanizmalara dahil oldukları bilinmektedir. Bu araştırmada, epibrassinolidin kanser hücrelerinde interaksiyon partnerlerinin in siliko araştırılması ve bu partnerlerle ilişkili hücre ölüm mekanizmalarının in vitro incelenmesi amaçlanmıştır. Bu kapsamda, ilk olarak, bitki metabolizması ve stres yönetiminin aktif steroid fitohormonu olan 24- Epibrassinolidin (EBR),tümör biyolojisi ile ilişkili seçili otuzbeş fonksiyonel hedef proteinine karşı, in siliko reseptör-ligand moleküler kenetlenme yaklaşımı ile skorlama fonksiyonları hesaplanmıştır. AutoDock Tools-1.5.7 yazılımı ile yürütülen analizler sonucunda, EBR ligandı için retinoik asit nükleer reseptör RARγ hedefinin -14.78 kcal/mol bağlanma enerjisi (BE) ile en kararlı interaksiyon partneri olarak belirlenmiştir. Ayrıca, RARγ ve altı selektif agonisti bileşikle ikinci raund simülasyon analizleri en düşük BE skorunu EBR için belirlemiştir. Kompütasyonel verilerin doğrulanması ve EBR'nin hücre içi biyolojik süreçlerdeki moleküler hedeflerinin tanımlanması amacıyla, hücre canlılığı, sitotoksisite, koloni oluşumu ve hücre ölüm mekanizmalarının aktivasyonu ile bağlantılı in vitro moleküler analizler tasarlanmıştır. Üç farklı kanser tiplerine ait MDA-MB-231 meme, MİApaca-2 pankreas ve HEP-G2 hepatöselüler karsinoma doğal tip hücre soylarında, doza ve zamana bağlı EBR uygulanma sonrasında nükleer hormon reseptör (NHR) anlatımları, apoptotik, ER stres ve Hipp-YAP/TAZ sinyalizasyonları ile ilişkili etkileri incelenmiştir. Elde edilen bulgular, EBR uygulamanın doza ve zamana bağlı NHR, ER stres ve hippo aktivatör markerlerin çoğunda anlamlı ifade değişikliliğine yol açtığını, özellikle ER stres aracılı esansiyel biyobelirteçlerinin proteomik profil değişimine doğrudan bağlantılı olarak mitokondriyel hücre ölümünü teşvik ettiğini göstermiştir. Özetle, bu araştırmada, 24-epibrassinolidin hormon reseptör duyarlı/duyarsız tümör hücrelerindeki proliferasyon, ER stres yönetimi ve metastaz üzerinde ket vurucu etkileri ile alternatif terapötik stratejilerin geliştirilmesinde umut verici potansiyeli taşıdığı sonucuna varılmıştır.Publication Gemcitabine in Combination With Epibrassinolide Enhanced the Apoptotic Response in an ER Stress-Dependent Manner and Reduced the Epithelial-Mesenchymal Transition in Pancreatic Cancer Cells(TUBITAK Scientific & Technical Research Council Turkey, 2022) Mehdizadehtapeh, Leila; RENCÜZOĞULLARI, ÖZGE; KURYAYEVA, FADINA; ÇEVİKLİ, SENA SEDEF; ÖZAGAR, SEVVAL; ODABAŞ, PINAR SİBEL; TUNÇKOL, SUDE; YETİM, HAKAN; Gürkan, Ajda Çoker; ARISAN, ELİF DAMLA; YERLİKAYA, PINAR OBAKANGemcitabine is a broad-spectrum antimetabolite and a deoxycytidine analog recognized as a standard therapy alone or in combination with other antineoplastic agents in the therapy of pancreas cancer. Drug resistance following gemcitabine treatment is a common phenomenon; therefore, combinational therapy models are usually preferred. Pancreatic ductal adenocarcinoma, or pancreas cancer, is the fourth leading cause of cancer-related deaths worldwide. With the increasing incidence of pancreatic cancer every year, the mortality rate is also rising significantly because of late diagnosis, and limited chemotherapy options. Adjuvant chemotherapy after surgical resection is the typical option for the treatment of early pancreatic cancer. Mostly, 5-fluorouracil/leucovorin with irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX) and gemcitabine/nab-paclitaxel is used for the prognosis of advanced pancreatic cancer; however, chemoresistance usually occurs limiting the effectiveness of the chemotherapy. Therefore, most of the studies are focused on gemcitabine combination with other drugs to overcome the situation.As an apoptotic agent and a member of brassinosteroids, epibrassinolide (EBR) induces endoplasmic reticulum (ER) stress-dependent cell death in different cancer cells, as shown by our group. In this study, we aimed to enhance the gemcitabine apoptotic effect by EBR combined treatment in pancreatic cancer cells. EBR treatment reduced cell viability and inhibited cell proliferation in PANC-1, MIA PaCa-2, and AsPC-1 cells. Each pancreatic cancer cell gave different responses to the EBR treatment because of different aggressiveness. However, EBR induced apoptosis through increasing ROS generation, which was associated with ER stress in PANC-1 and MIA PaCa-2 cells. Gemcitabine alone reduced the cell viability of each pancreatic cancer cell line; however, combination with EBR led to further induction of apoptotic cell death in each pancreatic cancer cell line. In addition, combined treatment of gemcitabine and EBR further decreased N-cadherin and vimentin expressions, suggesting that epithelial-mesenchymal transition of pancreatic cells is reduced. In conclusion, EBR had therapeutic potential to avoid the gemcitabine-induced side effects during the treatment of pancreatic cancer.