Browsing by Author "Sevgin, Börteçine"

Filter results by typing the first few letters
Now showing 1 - 1 of 1
  • Thumbnail Image
    PublicationOpen Access
    Abemaciclib ve palbociclib'in MIA PaCa-2 ve Capan-2 pankreas kanseri hücrelerinde ampk' nın etkileşimde olduğu üst ve alt sinyal yolakları ile etkilerinin araştırılması
    (İstanbul Kültür Üniversitesi / Lisansüstü Eğitim Enstitüsü / Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı / Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı, 2020) Sevgin, Börteçine; Gürkan, Ajda Çoker
    Pankreas kanseri, dünya nüfusu arasında insidansı ve mortalite oranı son yıllarda önemli ölçüde artmakta olup en yaygın dördüncü kanser türüdür. Erken teşhisi ve tedavi imkanı son derece kısıtlı olan pankeas kanseri, terapotik stratejilere karşı son derece dirençli olduğundan bazı tedavi yöntemlerinin yetersiz kalmasında rol alan ve sıklıkla görülen KRAS, SMAD, TP53, CDK2NA gibi mutasyonların varlığında hücre proliferasyonunu artırarak agresif profil izlemektedir. Bu durum kanserin yaygın özelliklerinden biri olduğundan CDK' yı hedefleyen yeni ajanlar yeni tedavi yöntemleri için ilgi çekici bir seçenek olmuştur. Spesifik CDK4/6 inhibitörleri olan palbociclib ve abemaciclib, hücre çoğalmasını G1 fazında tutulu kalmasını sağlayarak hücre proliferasyonunu azalttığı ve apoptozu indükleyerek önemli bir anti-kanser özelliğine sahiptirler. Anti-kanser etkileri sayesinde tümör oluşumuna dahil olan hücre sağkalımı ve ölümünde rol alan çeşitli moleküler hedefler bildirilmiştir. Agresif Pankreas kanseri hücreleri kullanılarak yapılan in vitro ve in vivo çalışmalar, aktiflenen CDK4 ile zıt etkileşimde olduğu bilinen evrimsel olarak korunan bir hücre içi enerji sensörü olan AMPK'nın aktivasyonundaki değişikliklerin hücre tipiyle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Bu anlamda kanserin temel özellikleri arasında bilinen enerji metabolizmasının yeniden düzenlenmesi kritik önem taşımaktadır. Tez kapsamında farklı genomik özelliklere sahip MIA PaCa-2 ve Capan-2 pankreas kanseri hücre hatlarında CDK4/6 inhibitörlerinin AMPK'nın etkileşimde olduğu üst ve alt sinyal yolları üzerine etkilerinin araştırılması hedeflenmiştir. Farklı stres koşullarının, hücrelerde hayatta kalma/ölüm kararında kritik olan AMPK aktivitesini tetiklediği gösterilmiştir. Hücresel enerji ile etkileşimleri nedeniyle AMPK aktivitesi, kanser hücrelerinde mTOR sinyalini veya lipid metabolizmasını değiştirmektedir. Bu çalışmada, hücrelerdeki PI3K/AKT/mTOR sinyal eksenini modüle ederek hücre döngüsünün G1 fazında tutulu kalmalarını sağlayıcı ajanlar olan iki farklı CDK4/6 inhibitörünün etkisi karşılaştırılmıştır. MIA PaCa-2 ve Capan-2 hücrelerindeki metabolik farklılıklardan dolayı palbociclib ve abemaciclib'in her kanser hücresindeki etkileri aynı olmamakla birlikte farklı moleküler mekanizmalar üzerinden yanıt oluşturduğu dikkati çekmiştir. Palbociclib uygulanan hücrelerde hücre açlığının AMPK aktivitesinin artışı ile korelasyon gösterirken abemaciclib uygulanan hücrelerde hücre açlığının mTOR üzerinden metabolik olarak sensör mekanizma ile algılandığı belirlenmiştir. Buna bağlı olarak pankreas kanseri hücrelerinin proliferasyonunu tetikleyen yağ asidi biyosentezinin baskılanması terapötik açıdan kritik önem taşımaktadır. Bu nedenle her iki CDK4/6 inhibitörünün, hücre ölüm mekanizmasını genişletmek için hücrelerdeki farklı mekanizmaları indüklediği sonucuna varılmıştır. Son derece agresif profile sahip pankreas kanseri hücreleri için umut vaad edici çalışmalar olmakla birlikte klinik uygulamalar öncesinde pankreas kanseri farklı hücre tiplerinde CDK4/6 inhibitörlerinin moleküler hedeflerinin geniş ölçekli olarak tanımlanmasına yönelik bulgular sağlaması ve bu bulguların olası tedavi seçeneklerinin başarılarının arttırılmasına yönelik olarak yeni kombine tedaviler için önemli hücresel hedeflerin ayırt edilmesini sağlama potansiyeli taşımaktadır.