Epibrassinolid'in GSK3 ve p53 sinyal mekanizmaları üzerindeki etkilerinin incelenmesi
Abstract
Kolon kanseri,kanser nedeni ile ölüm oranlarında akciğer kanserinden sonra gelen yaygın bir kanser türüdür.Kolon kanserinin tedavisinde kullanılan geleneksel yöntemlerin başarıları tartışılırken, bu yöntemlerin yan etkileri hastanın yaşam kalitesini düşürmektedir. Bu sebeple yapılan çalışmalarda kolon kanseri tanı ve tedavisine yönelik yeni yöntem ve ilaçların geliştirilmesi için çalışmalar yürütülmektedir. Bu çalışmalarda günümüzde özellikle hedefe yönelik, yan etkileri az,doğallığı yüksek yeni kemoterapotik ajanların üzerine olan çalışmalar önem arz etmektedir.Bitkilerden elde edilen brassinosteroid ailesi steroid yapıdaki bitkisel hormonlardan 24-epibrassinolid (EBR), steroid yapısı sebebiyle doğal kemoterapotik ilaçlardan biri olma potansiyeli taşımaktadır. Gerçekleştirilenin vitro çalışmalarda EBR'nin prostat ve kolon kanserinde etkilediği hücresel sinyaller araştırılmışve EBR'nin apoptotik hücre ölümünü tetiklediği gösterilmiştir. Yapılan çalışmalar kolon kanserinin oluşmasının başlıca sebeplerinin başında büyüme sinyali hedeflerinde ve tümör baskılayıcı bir protein olan p53'te gerçekleşen mutasyonların varlığı tespit edilmiştir. Bu noktadan yola çıkarak bu çalışmada EBR'nin p53 anlatımı bakımından farklı kolon kanseri hücrelerinde(HCT-116 (doğal tip), HT-29 (p53 mutant) ve HT-29 p53+/+)hücre canlılığının EBR uygulamasıyla değişimi incelenmiştir. Bulgular EBR'nin hücre canlılığını p53 anlatımı farklı hücre hatlarında azalttığı sonucu ortaya çıkmıştır. Hücre canlılığının azalmasının sebebinin apoptotik hücre ölümü olup olmadığı incelendiğinde ise p53 anlatımı farketmeksizin hücre hatlarının tamamında EBR ile apoptozun tetiklendiği, p53'ünhedef proteinlerinin ifadelerinde artış tespit edilmiştir. PI3K, Wnt ve MAPK sinyallerinden etkilenen GSK3β proteininin büyüme sinyalinin p53 anlatımından bağımsız şekilde kesildiği sonucu ortaya koyulmuştur. Ayrıca, GSK3β'nın p38 MAPK proteini ile aktivitesinin düzenlenebileceği düşünülmektedir. Bu sonuçlar ışığında EBR'nin hücrelerde oluşturabileceği stres koşullarının p53 anlatımı farklı hücre hatlarında endoplazmik retikulum (ER) stresine yol açtığı ortaya çıkartılmıştır. EBR uygulaması ile elde GSK3β proteininde Ser9 fosforilasyonu ile aktivite kaybı tespit edilmiş ve bunun Alzheimer hastalığı (AD) tedavisinde kullanılan ilaçlardan lityum klorür ile aynı etkiyi yarattığı görüşü ortaya çıkmıştır. Bu sebeple Caenorhabditis elegans model organizmasında yapılan çalışmalarda,AD modellerinde ve GSK3β mutant suşlardaEBR'nin LiCl'e göre daha düşük toksisiteye sahip olduğu, AD modellerinde ise doğal tip C. elegans suşuna göre yaşam süresini daha fazla arttırdığı sonucu ortaya çıkartılmıştır.Elde edilen bulguların ışığında EBR'nin kolon kanserinde potansiyel kemoterapotik ajan olabileceğini ve ek olarak veAD'detedavi amaçlı ilaç olma potansiyeli olduğu belirlenmiştir.
